Allerede som syttenåring startet den unge iren sin utrolige skuespillerkarriere, men det var ikke før i 1962 at han fikk sitt vel fortjente gigantgjennombrudd med hovedrollen i det episke mesterverket til David Lean i Lawrence of Arabia. Den høye og blonde O’Toole gestaltet rollen som britiske Lawrence med en pondus og selvsikkerhet som var slående.
Andre kjente filmer i den lange karrieren (93 filmer!) var Becket (1964), The Lion in the Winther (1967), Caligula (1979), The Stunt Man (1980), Den siste keiseren (1987), Troja (2004) og Ratatouille (2007). Hans siste rolle ble som Gallus i Katherine of Alexandria som slippes senere i år. Etter mange år med alkoholproblemer fikk O’Toole det stadig vanskeligere med å skaffe seg gode roller, men han vil alltid huskes for mesterverket Lawrence of Arabia.